Após a conquista da Taça Luís Aranha, em 1940, e novamente de um Torneio Início, em 1942, veio a formação de um grande time: o "Expresso da Vitória", uma equipe quase imbatível na época. O Expresso começou a se formar quando a diretoria contratou o técnico uruguaio Ondino Vieira para acabar com o jejum de títulos. Vieira chamou para o elenco vascaíno jovens e desconhecidos jogadores, como Augusto, Eli, Danilo (o "príncipe"), Ademir, Lelé, Isaías e Jair. Com esses, foi formada a base do Expresso.

O Vasco então voltou a conseguir resultados expressivos. Em 1944 venceu o Torneio Relâmpago, superando os outros quatro grandes da época (Flamengo, Fluminense, Botafogo e América) e aplicando uma goleada de 5 a 2 na última rodada sobre seu futuro rival, o Flamengo. Em seguida, ganhou o Torneio Municipal, contra os mesmo clubes e outros do Rio de Janeiro, empatando com o Flamengo na última rodada e se sagrando campeão. Voltando a vencer este mesmo Torneio nos três anos seguintes, se tornando o único tetracampeão da competição carioca. Vencendo ainda, também, o Torneio Relâmpago de 1946 e o Torneio Início de 1948.

Expresso da Vitória campeão invicto sobre o argentino River Plate, tornando-se o primeiro campeão das Américas.

Foram dois títulos cariocas invictos, em 1945 e 1947. Este último rendeu ao clube o convite para disputar o Campeonato Sul-Americano de Campeões, competição precursora da Copa Libertadores da América e reconhecida pela Conmebol como de igual valor em 1996-1997.

Além do Vasco, estavam lá grandes potências da época, como o temido River Plate de Di Stéfano, apelidado na Argentina de La Maquina (A Máquina) e favorito ao título, além de Nacional do Uruguai e Colo-Colo do Chile. Após quatro vitórias e um empate o Vasco jogava com o River Plate pelo empate. Em partida nervosa, com direito a um gol legítimo do Vasco anulado no primeiro tempo e pênalti defendido por Barbosa no final do jogo, o 0 a 0 foi o suficiente para dar ao Vasco o seu primeiro título no futebol continental e fazer história no Brasil como o primeiro Campeão da América do Sul.

Em 1949, o clube cruzmaltino ainda conquistaria mais um título carioca invicto, com uma goleada sobre o rival Flamengo em plena Gávea por 5 a 2, após estar perdendo por 2 a 0.